Từ giữa năm 1965, đế quốc Mỹ chuyển sang chiến lược “Chiến tranh cục bộ”, ồ ạt đưa quân chiến đấu của Mỹ và đồng minh cùng khối lượng lớn phương tiện chiến tranh vào miền Nam Việt Nam, đồng thời củng cố và tăng cường quân ngụy. Toàn bộ mục tiêu chiến lược của đế quốc Mỹ trong giai đoạn này là “tìm và diệt” chủ lực Quân Giải phóng và cơ quan chỉ đạo cách mạng miền Nam, “bình định” miền Nam, uy hiếp tinh thần kháng chiến của nhân dân Việt Nam, buộc Chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa phải ngồi vào bàn đàm phán theo những điều kiện áp đặt của Mỹ.
Trước tình hình đó, từ tháng 9 đến tháng 12/1965, Bộ Quốc phòng quyết định thành lập tại chiến trường miền Nam 5 sư đoàn bộ binh (9, 3, 2, 5, 1) và một đơn vị pháo binh tương đương cấp sư đoàn mang phiên hiệu Đoàn pháo binh 69. Vừa xây dựng, vừa chiến đấu, bộ đội ta trên các chiến trường miền Nam đã tổ chức các trận tiến công, bẻ gãy nhiều cuộc hành quân quy mô lớn của Mỹ - ngụy, mở ra phong trào “tìm Mỹ mà đánh”, “tìm ngụy mà diệt”.
Mùa khô 1965 - 1966, đế quốc Mỹ mở cuộc phản công chiến lược lần thứ nhất trên chiến trường miền Nam. Qua nửa năm chiến đấu gian khổ, quyết liệt, quân và dân miền Nam đã đánh bại cuộc phản công của địch, loại khỏi vòng chiến đấu hàng chục nghìn tên địch. Tháng 10/1966, đế quốc Mỹ quyết định mở cuộc phản công chiến lược lần thứ hai nhằm tiêu diệt chủ lực và cơ quan đầu não của cách mạng miền Nam. Dựa vào thế trận chiến tranh nhân dân phát triển cao, lực lượng vũ trang tại chỗ của ta đã trụ bám trận địa, tiến công rộng khắp, tạo điều kiện cho các đơn vị chủ lực Quân Giải phóng mở các cuộc tiến công, gây cho địch nhiều thiệt hại về sinh lực và phương tiện chiến tranh, buộc quân Mỹ phải chấm dứt cuộc phản công chiến lược lần thứ hai mùa khô 1966 - 1967.
Sau những thắng lợi quan trọng của cách mạng miền Nam, tháng 1/1968, Hội nghị Trung ương lần thứ 14 thông qua Nghị quyết của Bộ Chính trị (12/1967), quyết định mở cuộc Tổng tiến công và nổi dậy Xuân Mậu Thân 1968. Chỉ trong thời gian ngắn, quân và dân ta đã tiến công vào hàng loạt mục tiêu nằm sâu trong các đô thị trên toàn miền Nam, gây cho địch thiệt hại rất nặng nề, làm đảo lộn thế trận chiến lược của đế quốc Mỹ. Thắng lợi của cuộc Tổng tiến công và nổi dậy Xuân Mậu Thân 1968 đã giáng đòn quyết định vào ý chí xâm lược của giới cầm quyền Mỹ, làm phá sản chiến lược “Chiến tranh cục bộ”, buộc Mỹ phải xuống thang chiến tranh, rút dần quân về nước, chấp nhận đàm phán với ta tại Hội nghị Paris.
Với bản chất ngoan cố và hiếu chiến, đế quốc Mỹ không cam tâm chịu thất bại, từ năm 1969, chúng chuyển sang thi hành “Học thuyết Níchxon” và chiến lược “Việt Nam hóa chiến tranh”. Trong những năm 1969 - 1972, đế quốc Mỹ sử dụng tối đa về sức mạnh quân sự, kết hợp với những thủ đoạn chính trị và ngoại giao hết sức xảo quyệt, hòng cô lập và bóp nghẹt cuộc kháng chiến của nhân dân ta. Trước tình hình đó, quân và dân ta đã phối hợp chặt chẽ với cuộc chiến đấu của nhân dân Lào và nhân dân Campuchia anh em, giành được những thắng lợi to lớn, tiêu biểu là chiến dịch Đường 9 - Nam Lào, chiến dịch Đông Bắc Campuchia; đồng thời mở cuộc tiến công chiến lược trên toàn chiến trường miền Nam bằng các chiến dịch tiến công hiệp đồng binh chủng ở Trị - Thiên, Bắc Tây Nguyên, miền Đông Nam Bộ, các chiến dịch tiến công tổng hợp ở đồng bằng sông Cửu Long, Trung Bộ.
Trước nguy cơ thất bại của chiến lược “Việt Nam hóa chiến tranh”, ngày 6/4/1972, đế quốc Mỹ huy động một lực lượng lớn không quân và hải quân mở cuộc chiến tranh đánh phá miền Bắc lần thứ hai (chiến dịch Linebacker I) với quy mô lớn, ác liệt hơn lần trước. Với tinh thần dũng cảm và cách đánh mưu trí, sáng tạo, qua 7 tháng chiến đấu quyết liệt, quân và dân miền Bắc đã bắn rơi 654 máy bay, bắn chìm và bắn cháy 125 tàu chiến Mỹ.
Trước những thất bại nặng nề, đêm 18/12/1972, đế quốc Mỹ liều lĩnh mở cuộc tập kích đường không chiến lược quy mô lớn nhất mang tên “Chiến dịch Linebacker II” đánh phá miền Bắc, tập trung ồ ạt vào Hà Nội, Hải Phòng. Một lần nữa quân và dân miền Bắc đã anh dũng chiến đấu, đánh bại cuộc tập kích chiến lược của địch; bắn rơi 81 máy bay, trong đó có 34 chiếc B-52, 5 chiếc F-111. Bị tổn thất lớn và không đạt mục đích, đế quốc Mỹ buộc phải tuyên bố ngừng ném bom miền Bắc từ bắc vĩ tuyến 20 trở ra và nối lại cuộc đàm phán ở Paris. Dư luận thế giới gọi đây là trận “Điện Biên Phủ trên không”.
Những thắng lợi to lớn của quân và dân ta trên chiến trường miền Nam, cùng với Chiến thắng "Hà Nội - Điện Biên Phủ trên không" đã buộc đế quốc Mỹ phải ký Hiệp định Paris về chấm dứt chiến tranh, lập lại hòa bình ở Việt Nam (27/1/1973), rút quân về nước. Tuy nhiên, ngụy quyền Sài Gòn ngang nhiên vi phạm Hiệp định, ráo riết thực hiện kế hoạch “tràn ngập lãnh thổ”, đẩy mạnh lấn chiếm vùng giải phóng của ta.